Kiedy ludzie po raz pierwszy dotarli do Ameryki Północnej (w holocenie), bioróżnorodność ssaków na tym kontynencie drastycznie spadła w porównaniu ze stanem z poprzedniej epoki geologicznej (plejstocenem). Wśród przyczyn wielkiego wymierania wymienia się 4 czynniki oraz różne ich konfiguracje: polowanie przez ludzi, zmiany klimatyczne, choroby oraz upadek asteroidy lub komety.
Plejstoceńska megafauna Ameryki Północnej obejmowała: olbrzymie leniwce, niedźwiedzie krótkopyskie, kilka gatunków tapira, kilka gatunków pekari, lwa amerykańskiego, olbrzymie kondory, geparda amerykańskiego, koty szablozębne takie jak smilodon i homoterium, wilka strasznego, suhaki (antylopy sajga), wielbłądowate takie jak dwa gatunki lamy i Camelops hesternus, przynajmniej dwa gatunki bizona, łosia jeleniowatego, woła krzaczastego i woła piżmowego, konie, mamuty i mastodonty, olbrzymie bobry, ptaki takie jak teratorny, olbrzymie żółwie oraz łososia szablozębnego o długości ponad 2,5 metra. Dla porównania dzisiaj największe zwierzę lądowe Ameryki Północnej to bizon amerykański.
Południowoamerykańska fauna w plejstocenie była całkiem inna, czego przykładem jest ogromny leniwiec ziemny - megaterium. Na kontynencie żyło kilka gatunków roślinożernych, takich jak makrauchenie, przypominające słonia
Cuvieronius i stegomastodont, prehistoryczne szczerbaki dedikurus i glyptodon, konik hippidion oraz przypominający hipopotama toksodon. Głównym drapieżnikiem regionu był smilodon, który przekroczył pomost lądowy między Ameryką Północną a Południową milion lat temu.